VRIJDAG 1 maart 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny is 42 maanden oud. Ze haalt het misschien niet op 13. Ze heeft het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom, kortweg progeria. Het veroudert kinderen snel. Kinderen jonger dan 10 jaar kunnen de slagaders van een 60-jarige hebben.
Kinderen met progeria zien er gezond uit bij de geboorte en hun cognitieve ontwikkeling is normaal, maar in de eerste 2 jaar van hun leven worden de fysieke manifestaties van de ziekte duidelijk - slechte groei (volwassen personen bereiken slechts 26 tot 33 pond), verharding van de huid, gewrichtscontracturen, verlies van lichaamsvet, gebitsafwijkingen, alopecia, skeletdysplasie en atherosclerose. Bijna alle getroffen kinderen sterven uiteindelijk aan een MI of een beroerte.
Er zijn geen behandelingen bekend. Maar onlangs rapporteerden de resultaten van een fase II-medicijnonderzoek dat het mogelijk zou kunnen zijn om enkele van de effecten van deze zeldzame ziekte te verzachten, wat resulteert in de dood op een gemiddelde leeftijd van 13 jaar. Maar de uiteindelijke klinische impact van het medicijn is nog steeds onduidelijk.
De proef betrof lonafarnib, een Farnesyltransferase-remmer (FTI) die zich richt op de route die leidt tot de accumulatie van een mutant eiwit dat progerine wordt genoemd in de cellen van patiënten met progeria. Twee jaar behandeling resulteerde in gunstige veranderingen in gewicht, botstructuur, gehoor en arteriële stijfheid. Alle 25 kinderen die de proef hebben voltooid, verbeterden op ten minste één van die gebieden.
Verschillende maatregelen verbeterden echter niet en het valt nog te bezien of de veranderingen zullen resulteren in een verlengde overleving, die niet in zo'n geval kon worden beoordeeld. korte periode, volgens Leslie Gordon, MD, MPH, van Boston Children's Hospital en Harvard Medical School, hoofdauteur van het rapport gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences in september .
"Dus we hebben zeker nog steeds ons werk voor ons gedaan", zei ze in een interview met MedPage Today .
Maar ze voegde eraan toe: "het verbazingwekkende is dat we iets vinden dat maakt een verschil, we wisten nooit dat we dat konden doen, maar het is een behandeling, het is geen remedie en we moeten blijven zoeken naar meer behandelingen tot we een remedie hebben gevonden. "
Wat is Progeria? Zoey Penny vertoonde eerst tekenen van de ziekte - - hardheid op haar buik - toen ze nog maar 5 weken oud was. De ouders van de kinderarts en Zoey - Laura en Ian Penny - dachten er niet veel over na, maar drie weken later belandde Zoey op de eerste hulp in het New York-Presbyterian Hospital vanwege zwelling in haar benen. De kinderarts vermoedde nier- of leverfalen. De eerste testen waren negatief voor een acuut probleem en gedurende de volgende 2 tot 3 maanden onderging Zoey talloze tests door een aantal specialisten. Toen Zoey 5 maanden oud was, ontving Laura een telefoontje van een geneticus, die de diagnose en informatie over de gemiddelde levensverwachting feitelijk leverde; ze was overweldigd door het nieuws. "Ik weet het niet. Ik denk dat ik veel tegen [de geneticus] heb geroepen," vertelde ze MedPage vandaag . "Ik voelde me slecht na, maar we hebben het duidelijk verzonnen." Zoey's definitieve diagnose werd mogelijk gemaakt door een ontdekking die ongeveer tien jaar geleden werd gedaan. In 2003, onderzoekers van het Genetics Consortium van de PRF, waaronder Gordon en hoofdauteur Francis Collins , MD, PhD, nu directeur van de NIH, rapporteerde in Nature dat zij de onderliggende oorzaak van progeria hadden geïdentificeerd - een de novo puntmutatie in het lamin A gen ( LMNA ) , dat codeert voor twee eiwitten, prelamine A en lamin C. Die veelbelovende resultaten legden de basis voor de PRF-geleide proef uitgevoerd door Gordon en collega's in het Boston Children's Hospital. De proef betrof 26 kinderen met de klassieke vorm van progeria. Eén kind stierf 5 maanden na de beroerte aan het proces; definitieve resultaten waren beschikbaar voor 25 kinderen, die driekwart van de bekende gevallen (en 13% van de geschatte totale wereldwijde gevallen) aan het begin van het onderzoek vertegenwoordigden. Alle kinderen kregen lonafarnib oraal tweemaal per dag gedurende ten minste 2 jaar. Er was geen controlegroep en de behandelresultaten van elk kind werden vergeleken met hun pretriale maatregelen. De primaire uitkomstmaat was een verandering in de snelheid van de gewichtstoename. Negen van de kinderen hadden een toename van meer dan 50% van de jaarlijkse snelheid van gewichtstoename, die werd toegeschreven aan toegenomen spier- en botmassa. Nog eens zes hadden ten minste 50% minder gewichtstoename en 10 bleven stabiel. Alle patiënten bleven echter een lagere dan normale snelheid van gewichtstoename hebben. Sommige secundaire uitkomsten - waaronder perceptief gehoor, skeletstijfheid, echodensiteit van de eierstarter en arteriële stijfheid - verbeterden eveneens. Gordon merkte op dat bij de basislijn de gemiddelde pulsgolfsnelheid (een maat voor de arteriële stijfheid) bij de kinderen vergelijkbaar was met die bij personen in de 60-er jaren. Aan het einde van de studie was de mediaan dichter bij die van personen in de 40.
Maar verschillende belangrijke variabelen: elektrocardiografische en carotide-echografische bevindingen, gewrichtscontracturen, tandafwijkingen, lage vetweefselwaarden, de snelheid van insulineresistentie en haargroei - veranderde niet. "Onze algemene mening is dat we er gewoon niet van overtuigd zijn dat deze medicijnen een grote stap voorwaarts zullen zijn," volgens aan Stephen Young, MD, van de Universiteit van Californië in Los Angeles, die betrokken was bij enkele van de preklinische werkzaamheden met FTI's en die co-auteur was van een paper over dit onderwerp in Science Translational Medicine . Een van de problemen bij het gebruik van FTI's is dat ze invloed hebben op honderden verschillende eiwitten in het lichaam die een farnesyl-lipidegroep hebben toegevoegd door farnesyltransferase, niet alleen prelamin A, Young vertelde MedPage Today . Het is onduidelijk welke effecten een gebrek aan specificiteit zou kunnen hebben. Bovendien zijn FTI's niet erg effectief in het remmen van de hechting van de farnesylgroep, voegde hij eraan toe, hoewel de statistisch significante effecten in de muisstudies, de dieren leefde slechts een paar maanden langer en stierf nog steeds aan de ziekte. "Dat is niet erg bemoedigend," zei Young. "De medicijnen werkten, maar ze werkten niet zo goed." Hij en zijn collega's merkten in hun krant op dat vanwege het ontbreken van een dubbelblind ontwerp of een controlegroep het proces door Gordon's groep niet duidelijk kon worden tonen aan dat lonafarnib een significant voordeel had. "Er moeten duidelijk nieuwe benaderingen komen," zei Young. Andere behandelingsmogelijkheden Ondersteund door de PRF voeren Gordon en haar collega's nog een proef uit - deze bij 45 kinderen - die een combinatie van lonafarnib, pravastatine en zoledroninezuur test (Zometa, Reclast). De twee toegevoegde geneesmiddelen interfereren ook met de route die leidt tot de aanmaak van progerine. Momenteel worden er geen aanvullende PRF-gefinancierde onderzoeken gepland, maar een groep Franse onderzoekers evalueert de combinatie van pravastatine en zoledroninezuur - maar niet een FTI - in een kleine proef. Ondertussen heeft Laura Penny gewacht op de mogelijkheid Zoey in een klinische proef te krijgen. Gordon zei dat PRF verschillende mogelijkheden onderzoekt om meer kinderen mee te nemen in het klinisch onderzoeksprogramma, inclusief het mogelijk openen van meer slots in het lopende onderzoek met 45 patiënten, dat de inschrijving heeft afgesloten. Er bestaan ook nog andere behandelmogelijkheden in de preklinische fase. Een in vitro studie gepubliceerd in Science Translational Medicine in juni 2011 suggereerde dat rapamycine - ook wel sirolimus (Rapamune) - mogelijk het progerinegehalte kan verlagen. Gordon zei dat de PRF overweegt om vooruitgang te boeken bij het testen van die mogelijkheid. Bovendien gaf een muizenstudie gepubliceerd in Cell Metabolism
in december aan dat resveratrol - de rode wijnsamenstelling die wordt onderzocht voor een gastheer van voorwaarden - kan een voordeel hebben. Gentherapie blijft een mogelijkheid, maar waarschijnlijk niet in de nabije toekomst, zei Gordon. "Deze dingen moeten allemaal preklinisch worden onderzocht en echt tot een punt worden gebracht waar we kunnen vraag of de kinderen hiervan kunnen profiteren, "zei ze. Wat Young betreft, ligt de meest veelbelovende aanpak in de verschuiving van de productie van prelamine A naar het andere eiwit gecodeerd door het lamin A-gen - laminaat C. Dat mogelijkheid, die wordt onderzocht door verschillende groepen, werd voor het eerst voorgesteld door een van zijn collega's bij UCLA, Loren Fong, PhD. "Het idee is om strategieën te ontwikkelen om de productie van dit toxische eiwit te beperken in plaats van strategieën om de lipidemodificatie van het eiwit, "zei Young . "Er is genetisch bewijs dat als je de hoeveelheid van deze eiwitten met slechts 50% zou verminderen, je de ziekte bij muizen bijna volledig kunt elimineren," zei hij. "En dat is een optimistische toon." Waarschijnlijkheid van een remedie "We weten wat ons doelwit is, we weten wat we moeten bereiken, en dat wisten we nooit voordat we de genmutatie ontdekten. En we weten dat een deel van de schade feitelijk omkeerbaar is en dat de ziekte kan worden teruggedrongen, "zei Gordon, wiens zoon Sam nu 16 is. " Ik ben redelijk optimistisch dat als we gewoon ongelooflijk hard blijven werken en de beste geesten van de wereld vinden om over progeria te denken en hulp te krijgen van farmaceutische bedrijven en alle mensen die deze kinderen willen helpen, kunnen we echt tot een oplossing komen, "zei ze. Team Zoey, de fondsenwervende organisatie gerund door Laura Penny's familie, heeft de afgelopen jaren bijgedragen aan deze zaak en heeft meer dan $ 1 miljoen opgehaald voor PRF door middel van golfuitstapjes, wandelingen / runs, spin-a-thons en andere evenementen. En terwijl Zoey wacht op toegang tot de volgende klinische proef en de mogelijkheid van genezing, blijft ze leven zoals elke andere kleuter. "Ze is heel slim en vrolijk, speels en spraakzaam, en ze vecht met mij en alles is normaal, "zei Penny, en hij wilde zeker weten dat we ons realiseren dat kinderen met progeria" gelukkige en normale kinderen zijn. "Bron: Progeria: hoop voor de kinderen waarvan lichamen te snel ouder worden?
