Nieuwe analyse Uitdagingen Tamiflu Werkzaamheid - Koud en griepcentrum -

DINSDAG, jan. 17, 2012 (MedPage vandaag) - Een nieuwe beoordeling van het griepgeneesmiddel oseltamivir (Tamiflu) heeft vragen doen rijzen over zowel de werkzaamheid van de medicatie als de inzet van de maker om voldoende gegevens te leveren voor beweringen over het te evalueren medicijn door onafhankelijke experts.

Het roept ook vragen op over het hele proces van systematische review.

Onderzoekers onder leiding van Tom Jefferson, MD, van de Cochrane Collaboration, hebben meer dan 15 gepubliceerde onderzoeken en bijna 30.000 pagina's "klinische studierapporten gepredikt. "

Maar de klinische onderzoeksinformatie - gegevens die voorheen alleen met toezichthouders werden gedeeld - was slechts een deel van de informatie die door intern onderzoek werd gesuggereerd.

En veel gepubliceerde studies moesten worden uitgesloten vanwege ontbrekende of tegenstrijdige gegevens Jefferso n en collega's meldden.

De maker van het medicijn, Roche uit Zwitserland, had na een eerdere Cochrane-evaluatie beloofd alle gegevens beschikbaar te maken voor "legitieme analyses". Na een verzoek om de gegevens, meldden Jefferson en zijn collega's, stuurde het bedrijf hen 3.195 pagina's over 10 behandelingen van het medicijn.

Maar drie van de reviewers noteerden in een parallel rapport in BMJ , de inhoudsopgaven suggereerden dat de gegevens onvolledig waren.

"Wat we zien is grotendeels Hoofdstuk Een en Hoofdstuk Twee van rapporten die gewoonlijk vier of vijf hoofdstukken bevatten," volgens de hoofdauteur van het BMJ artikel , Peter Doshi, PhD, van de Johns Hopkins University.

Roche reageerde niet onmiddellijk op een telefonisch verzoek om commentaar.

Verzoeken om meer gegevens

De onderzoekers vroegen vervolgens het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) om de gegevens , op verzoek van de Vrijheid van Informatie, en verkreeg nog eens 25 453 pagina's, die 19 proeven omvatten.

Maar die gegevens waren ook onvolledig, zeiden ze, hoewel het bureau zei dat dat alles beschikbaar was.

De FDA wordt verondersteld om de volledige rapporten te hebben, maar heeft nog niet gereageerd op verzoeken voor hen, de onderzoekers r Regelgevende instanties zoals het EMA en de FDA zien routinematig de grote klinische onderzoeksrapporten, Jefferson en collega's zeiden in

BMJ , maar systematische reviewers en het algemene medische publiek niet. "Hoewel regelgevers en systematische beoordelaars kunnen dezelfde klinische onderzoeken beoordelen, de gegevens die ze bekijken, verschillen aanzienlijk, "zeiden ze.

De Cochrane-groep probeert al verschillende jaren een duidelijke systematische review van het bewijsmateriaal voor antivirale middelen samen te stellen bij griep.

In 2006 concludeerde de groep dat uit het bewijsmateriaal bleek dat oseltamivir de complicaties van de griep verminderde. Maar die conclusie werd aangevochten op grond van het feit dat een belangrijk gegevensfragment niet klopte.

Een bijgewerkte evaluatie in 2009 - het weglekken van de gebrekkige studie - concludeerde dat er onvoldoende bewijs was om aan te tonen dat het medicijn enig effect had op complicaties.

Voor deze analyse hadden de Cochrane-revisoren oorspronkelijk de intentie gehad om een ​​systematische review uit te voeren van beide goedgekeurde neuraminidaseremmers - oseltamivir en zanamivir (Relenza), met behulp van de klinische onderzoeksrapporten als aanvulling op gepubliceerde studies.

Uiteindelijk zij besloten dat voor oseltamivir zij meer details nodig hadden om de beoordeling in zijn geheel uit te voeren. Maar, zo rapporteerden ze, konden enkele conclusies worden getrokken uit de gepubliceerde gegevens over de 15 onderzoeken en uit 16.000 pagina's met klinische studierapporten die beschikbaar waren vóór hun deadline.

Ze besloten ook om de analyse van zanamivir uit te stellen (waarvoor ze 10 trials hadden gehad) ) omdat de maker van het medicijn, GlaxoSmithKline, individuele patiëntgegevens aanbood die ze graag wilden analyseren.

De oseltamivir-analyse toonde:

De tijd tot de eerste verlichting van de symptomen bij mensen met influenza-achtige aandoeningen was een mediaan van 160 uur in de placebogroepen en ongeveer 21 uur korter in die behandeld met oseltamivir. Het verschil, beoordeeld in vijf onderzoeken, was significant.

• Er was geen bewijs van effect op ziekenhuisopnames.
• Een postprotocol-analyse van acht onderzoeken toonde aan dat patiënten met oseltamivir minder snel de diagnose van influenza kregen.
• De gegevens "hadden onvoldoende details om geloofwaardig te beoordelen" elk effect op influenza-complicaties en virale transmissie.
• Data-discrepanties gevonden

maar discrepanties tussen de gepubliceerde onderzoeksgegevens en de klinische onderzoeksrapporten "leidden ons ertoe om het vertrouwen in de dagboekrapporten te verliezen", schreven Doshi en collega's in

BMJ . Ze merkten bijvoorbeeld op dat één dagboekrapport duidelijk zei dat er geen drugsgerelateerde ernstige bijwerkingen waren, maar het klinische onderzoeksrapport vermeldde er drie die mogelijk verband hielden met oseltamivir.

Ook de reikwijdte van de klinische studierapporten betekenden dat er veel werd weggelaten uit dagboekrapporten. Eén onderzoek uit 2010, over veiligheid en farmacokinetiek van oseltamivir bij standaard- en hoge doseringen, omvatte zeven pagina's van het journaal en 8,545 pagina's van het klinische onderzoeksverslag.

Maar de onderzoekers waren ook geschokt, zeiden ze, door de "fragiliteit" van sommige van hun aannames.

Ze ontdekten bijvoorbeeld dat de klinische studierapporten aantoonden dat de placebo in veel onderzoeken twee chemische stoffen bevatte die niet in de oseltamivir-capsules werden gevonden.

"We konden geen verklaring vinden waarom deze ingrediënten alleen aanwezig waren in de placebo ", schreven ze in

BMJ ," en Roche beantwoordde niet ons verzoek om meer informatie over de placebocontent. " Jefferson en zijn collega's meldden ook dat ze verschillen in het aantal griep- en geïnfecteerde mensen die naar verluidt aanwezig zijn in de behandelings- en controlegroepen van oseltamivir-onderzoeken.

Een mogelijke verklaring is dat oseltamivir de productie van antilichamen beïnvloedt - hoewel de fabrikant zegt dat dit niet het geval is.

Hiaten in kennis blijven

Th in kwestie is van groot belang, vertelde Doshi

MedPage Today , omdat het aanwijzingen kan geven over hoe het medicijn werkt - een van de hiaten in kennis over oseltamivir. "Je kunt geen therapeutische beslissingen nemen als je weet niet hoe de medicijnen werken, "zei hij, informatie die hij en zijn collega's vermoedden, kan worden begraven in de massa ontbrekende gegevens.

Het is ook belangrijk, zei hij, omdat volksgezondheidsinstanties beslissingen hebben genomen om voorraad oseltamivir zonder een duidelijk begrip van de feiten.

Het lijkt onwaarschijnlijk dat de resultaten conflicten oplossen over de medische waarde van het medicijn, dat een belangrijke melkkoe is voor Roche, wat ongeveer 3,4 miljard dollar toevoegt aan het bedrijf. bottom line alleen al in 2009, volgens Deborah Cohen, onderzoeksredacteur o f

BMJ

.

In een begeleidend artikel zei Cohen dat "artsen kunnen worden vergeven dat ze verward zijn over wat het bewijsmateriaal op oseltamivir zegt." Ze merkte op dat het Europees Centrum voor ziektepreventie en Controle, de CDC en de Wereldgezondheidsorganisatie "verschillen in hun conclusies over wat het medicijn doet." Ook worden deze conclusies vaak tegengesproken door beweringen over de medicijnetiketten - zelf toegestaan ​​door regelgevers, betoogde Cohen.