Biologieën voor de behandeling van reumatoïde artritis

Inhoudsopgave:

Anonim

In dit interview deelt Dr. Eric Ruderman, van Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago, de gedetailleerde informatie die u moet weten om te beslissen of biologische producten geschikt voor u zijn. Hij beschrijft de manieren waarop biologische geneesmiddelen verschillen van andere medicijnen voor RA, hoe effectief ze zijn in het beheersen van de symptomen en de mogelijke bijwerkingen die ze hebben. Biologische geneesmiddelen kunnen erg duur zijn, dus hij zal ook enkele tips geven om uw verzekering te dekken om de kosten te dekken of om hulp bij het nemen van een recept te krijgen als u niet verzekerd bent.

Hoe RA-ontsteking uw gewrichten kan beschadigen

Dr. Ruderman:

Reumatoïde artritis is een ziekte waarbij uw eigen immuunsysteem tegen u werkt, zoals een aantal andere auto-immuunziekten zoals lupus, schildklieraandoening of diabetes, bijvoorbeeld. Wat er gebeurt, is dat je immuunsysteem, dat normaal gesproken werkt tegen vreemde indringers, bacteriën en virussen, op de een of andere manier tegen zichzelf is aangekomen. Bij reumatoïde artritis ontwikkel je een ontsteking en zwelling in het gewricht alsof je lichaam een ​​infectie afweert die er niet echt is. De systemische symptomen van reumatoïde artritis, de vermoeidheid en het algemene gevoel van onwel zijn, komen van veel van de chemicaliën die vrijkomen als gevolg van die ontsteking. Een deel van de pijn komt simpelweg door de zwelling en de uitzetting van de weefsels in het gewricht. Als je zwelling in een joint hebt, zal het zich uitstrekken tegen de capsule (het fibreuze weefsel dat een gewricht beschermt en het soepel laat bewegen), tegen de huid, en dat zal pijn doen. Maar veel van de pijn komt van bepaalde eiwitten en chemicaliën die vrijkomen door de ontstekingscellen die zenuwuiteinden irriteren en pijn in het gebied veroorzaken. <

Niet behandelen is niet echt een optie, en we zijn op een punt gekomen waar nu, in 2008, de standaard voor de behandeling van reumatoïde artritis een soort van ziektemodificerende therapie is, een soort van therapie die zou stoppen of op zijn minst die progressieve schade zou vertragen. de gewrichten. Zonder dat denk ik dat we de ziekte onderdrukken.

Het verschil tussen oudere drugs en biologische drugs

Dr. Ruderman:

We hebben in de loop der jaren een aantal medicijnen gehad, en over het algemeen is methotrexaat het meest voorkomende medicijn dat we tegenwoordig gebruiken. Methotrexaat bestaat al ongeveer 20 jaar. Het is een chemotherapiemedicijn in hoge doses, maar in lage, wekelijkse doses via de mond bij reumatoïde artritis, is het onze standaard van zorg geworden. Het is het standaard ziektemodificerende medicijn.

Er zijn andere ziektemodificerende geneesmiddelen, waaronder iets dat leflunomide wordt genoemd - Arava is de merknaam. Er zijn medicijnen genaamd Azulfidine (sulfasalazine) of Plaquenil (hydroxychloroquine), die we niet zo vaak meer gebruiken omdat ze niet zo goed werken bij het vertragen van de schade aan het gewricht. Naast ziektemodificerende geneesmiddelen gebruiken we vaak steroïde medicijnen, ofwel prednison via de mond of steroïde injecties in het gewricht, of niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) zoals naproxen of ibuprofen of zelfs enkele van de nieuwere stoffen zoals Celebrex (celecoxib), en dit zijn aanvullende therapieën. Ze zijn niet bedoeld als primaire behandeling voor de ziekte, maar kunnen vaak helpen bij het verminderen van een deel van de ontsteking en een deel van de kortdurende pijn. Fundamenteel is biologische therapie de volgende generatie van ziektemodificerende therapieën. De biologische behandelingen zijn echt biologische DMARDS, ziektemodificerende anti-reumatische geneesmiddelen. Deze middelen, zoals methotrexaat, zijn middelen die niet alleen de pijn en de ontsteking behandelen, maar ook de progressie van de ziekte en de langdurige beschadiging van de ziekte verminderen. Als we het echter over biologische geneesmiddelen hebben, hebben we het hier over een Zeer specifieke categorie medicijnen die niet in een reageerbuis worden gemaakt, maar die in levende cellen worden gemaakt. Dit zijn voornamelijk bio-gemanipuleerde eiwitten die worden gemaakt in cellen, in weefselculturen of in oplossingen voor celcultuur [ze kunnen ook worden gemaakt in organismen zoals gist of bacteriën]. Bij toediening aan patiënten richten ze zich op specifieke routes in het biologische proces die tot ontsteking leiden. Dus als u denkt aan reumatoïde artritis als een ziekte waarbij uw immuunsysteem overactief is en voorbij wordt gedreven door wat het normaal zou moeten doen, veel van de geneesmiddelen die wij traditioneel gebruiken, werken door het immuunsysteem in het algemeen te dempen. In sommige opzichten is dat wat methotrexaat doet. De biologische therapieën zijn ontworpen om zeer specifieke signalen binnen het immuunsysteem te richten, zodat u kunt proberen de overactiviteit uit te schakelen zonder al te verreikende effecten te hebben op de rest van het immuunsysteem en alle gevolgen die dat met zich meebrengt.

De echte sleutel is dat ze zijn gericht. Ze gaan een bepaald stuk van die biologie achterna, en door dat te doen hopen we dat we veel van de bijwerkingen van veel medicijnen zullen minimaliseren. Veel medicijnen werken heel goed bij wat ze zouden moeten doen, maar de bijwerkingen treden op omdat ze ook invloed hebben op andere delen van het lichaam, op andere weefsels, op andere processen, en het idee achter de biologische geneesmiddelen is om de plaats waar de biologie is beschadigd, maar laat de rest alleen.

Eerstelijnsbiologie voor RA: The TNF Antagonists

Dr. Ruderman:

Historisch gezien worden de eerste biologische geneesmiddelen, degenen die absoluut het beste werken, TNF-antagonisten genoemd. TNF staat voor tumornecrosefactor, en het is een eiwit waarvan we hebben geleerd dat het heel duidelijk verantwoordelijk is voor veel van de ontstekingen bij reumatoïde artritis. Het stimuleert de ontstekingsreactie. Het blijkt verantwoordelijk te zijn voor de vermoeidheid en het gevoel van ziek zijn dat mensen krijgen, en het veroorzaakt ook veel schade aan de botten, aan de gewrichten en aan het kraakbeen in de gewrichten.

De drie medicijnen die zogenaamde TNF-antagonisten zijn, zijn Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) en Enbrel (etanercept) en ze werken allemaal door dit TNF-eiwit te blokkeren. Het TNF-eiwit wordt gemaakt door bepaalde ontstekingscellen die worden afgegeven tussen de cellen en vervolgens worden opgepikt door andere cellen. Wanneer het wordt opgepikt door de tweede cel of de doelcel, activeert het die cel en dit stimuleert het ontstekingsproces. Deze medicijnen werken door het TNF te blokkeren zodat het door één cel kan worden geproduceerd maar niet komt waar het zou moeten gaan. Als het niet komt waar het zou moeten gaan, sluit je het hele ontstekingsproces af. Twee hiervan, Remicade en Humira, zijn antilichamen die lijken op elk ander antilichaam dat we maken. Het zijn kunstmatig geproduceerde antilichamen die gericht zijn op TNF. Enbrel is een eiwit dat een fusie is tussen een antilichaam en een receptor, maar het werkt ongeveer hetzelfde. Het richt zich op het TNF en als het zich bindt aan het TNF, blokkeert het de normale werking van het TNF op de doelwitcellen en stimuleert het de ontsteking.

Biologics for RA That Target Other Inflammatory Chemicals

Dr. Ruderman:

Een ander middel dat we al een aantal jaar hebben, is een medicijn genaamd anakinra of Kineret, en het werkt op dezelfde manier, behalve dat het een ander eiwit blokkeert, het ene genaamd interleukine 1. We hadden gedacht, misschien tien jaar geleden, voordat dit alles tot stand kwam, dat interleukine 1 het belangrijkste eiwit in reumatoïde artritis zou worden, en het blijkt dat het blokkeren van interleukine 1 in het algemeen niet zo effectief is als het blokkeren van het TNF. Anakinra kan gewrichtsschade vertragen. Het is waarschijnlijk niet zo effectief in het verminderen van de symptomen van reumatoïde artritis, en als zodanig is het echt niet onze eerstelijnsbehandeling. We hebben de neiging om eerst met een TNF-antagonist te gaan.

In het afgelopen jaar hebben we twee nieuwe biologische agentia beschikbaar gekregen. De eerste is een medicijn genaamd Rituxan (rituximab) dat eigenlijk al ongeveer zeven of acht jaar bestaat als een behandeling voor lymfoom. Wanneer patiënten lymfoom hebben, hebben ze een overproductie of overactiviteit van bepaalde cellen in hun immuunsysteem, genaamd B-lymfocytcellen, en deze B-lymfocytcellen brengen op hun oppervlak eiwitten tot expressie of hebben eiwitten die ze aanduiden als een specifieke B-lymfocyten. Rituxan is een antilichaam dat zich bindt aan een van die eiwitten, en daarmee wordt het uitgeschakeld en worden die B-cellen die dat eiwit op het oppervlak hebben daadwerkelijk gedood. Nu, in iemand die lymfoom heeft, wil je af van de abnormale B-cellen, en het werkt heel goed en is onderdeel geworden van de standaardbehandeling daar.

Bij reumatoïde artritis wisten we al jaren dat B-cellen gespeeld werden iets van een rol in de ziekte, maar pas onlangs is duidelijk geworden hoe belangrijk die rol is. Het blijkt dat als u Rituxan geeft aan patiënten die reumatoïde artritis hebben en een aantal van de B-cellen die in hun bloedbaan circuleren uitschakelen of doden, u de reumatoïde artritisactiviteit in een groot percentage van hen gedurende een zeer lange periode kunt verminderen .

Dan is de laatste eindelijk een medicijn genaamd Orencia (abatacept), en dat is nu ongeveer een jaar op de markt. De eerste en enige ziekte waar het in wordt gebruikt, is reumatoïde artritis. Het vergt een andere tack. Het is een erg interessant medicijn. Wanneer je denkt aan het immuunsysteem, is het doel van het immuunsysteem om dingen te herkennen die vreemd zijn voor het lichaam. Wat gebeurt er als je een bacterie of een virus tegenkomt of iets dat je lichaam niet als normaal ziet, dat zou er niet moeten zijn, dan heb je bepaalde cellen in je immuunsysteem die bekend staan ​​als antigeen-presenterende cellen.

Orencia werkt door het onderbreken van die initiële interactie tussen die antigeenpresenterende cellen en enkele van de andere cellen die die vreemde middelen zien. Bij reumatoïde artritis is het alsof iets vreemds het gewricht is binnengekomen en een reactie heeft geactiveerd, maar dan wordt het antwoord niet uitgeschakeld. Tot op heden hebben we nog niet ontdekt wat het vreemde is. Er is geen virus dat iemand heeft kunnen identificeren dat specifiek verantwoordelijk is voor het triggeren van reumatoïde artritis. Maar door die initiële interactie tussen cellen te blokkeren met een medicijn zoals Orencia, blijkt dat we een langdurig en verreikend effect kunnen hebben op de rest van de cascade van het immuunsysteem die daarna plaatsvindt.

Orencia wordt vaak gebruikt in het bijzonder bij patiënten die het niet goed hebben gedaan met de TNF-antagonisten of de TNF-blokkerende geneesmiddelen.

Zijn volledig menselijke biologicals beter dan die met muizenproteïnen?

Dr. Ruderman:

We hebben geleerd dat er veel dingen zijn die de ene biologisch potentieel beter maken dan de andere, en het hebben van een eiwitstructuur die bijna menselijk is, is zeker een van de dingen die we als een voordeel zouden beschouwen, maar in het einde maakt niet altijd zoveel verschil.

Remicade (infliximab) is bijvoorbeeld wat we een chimeer antilichaam noemen. Ongeveer de helft van het molecuul is menselijk en ongeveer de helft is van een muis. Het blijkt net zo goed te werken. De moeilijkheid wanneer er delen zijn die muis zijn, is dat, net zoals je lichaam bacteriën of virussen als vreemd herkent, het eiwitten die van een muis komen, als iets vreemds ziet. Het hoort hier niet echt thuis. U bent dus meer geneigd om een ​​immuunrespons te hebben tegen de Remicade zelf, die zijn activiteit zou kunnen blokkeren.

We komen daarachter door methotrexaat ermee te gebruiken en dat lijkt de immuunrespons op de Remicade te onderdrukken, dus de Remicade werkt beter. Een paar jaar geleden dachten we dat iets menselijks effectiever zou zijn omdat je methotrexaat niet zou hoeven gebruiken, maar omdat het grootste deel van de biologische agentia beter werkt in combinatie met methotrexaat. Dus het vermogen om ze zonder zichzelf te gebruiken zonder methotrexaat is niet zo'n groot voordeel gebleken. Waarom werken biologieën niet voor iedereen met RA?

Dr. Ruderman:

Het lijkt erop dat de verschillende onderdelen van het immuunsysteem die dingen aandrijven voor verschillende mensen anders kunnen zijn, en dat sommige mensen relatief meer last hebben van overmatig TNF en sommige mensen zijn dat niet, en dat kan waarom sommige mensen beter op elkaar reageren.

De waarheid is dat we met dit alles nog geen goede manier hebben gevonden om te meten waarom sommige mensen reageren en andere niet. Dus als ik bijvoorbeeld Enbrel (etanercept) of Humira (adalimumab) of Remicade (infliximab) - waarschijnlijk onze drie meest effectieve middelen die er zijn - gebruikt, zal ongeveer 75 of 80 procent van de mensen redelijk goed reageren op een van deze, en geen enkele is echt beter dan een andere. Ze zijn allemaal redelijk goed, en ze zijn allemaal even effectief. Vanaf nu weten we nog steeds niet wat het is dat de 20 procent van de mensen die niet goed reageren, hen anders maakt. Ik denk dat dat de plaats is waar de behandeling van reumatoïde artritis in de komende vijf jaar zal plaatsvinden. tot tien jaar. We hopen te kijken naar een aantal genetische markers om te kunnen zeggen: 'Oké, je hebt reumatoïde artritis, ik moet je behandelen en ik heb nu zes mogelijke biologische medicijnen die we zouden kunnen gebruiken. Dit is degene die het beste bij je past op basis van een bepaalde markering die je in je systeem hebt. ' Dat hebben we nog niet, maar we hopen er te komen.

Als iemand niet werkt, zullen we een tweede proberen, en als dat niet werkt, zullen we een derde proberen. Het lijdt geen twijfel dat als iemand niet werkt, mensen toch op de tweede kunnen reageren. Helaas is het vallen en opstaan. Ik denk dat wat is gevonden is dat er een beetje een afnemende respons is, dat als de eerste niet werkt, je kans om te reageren op een seconde zakt, en bij de derde en vierde kans dat we zullen hebben een geweldige respons is behoorlijk wat kleiner. We willen dus graag vanaf het begin beginnen om echt te bepalen wat de beste tact is en wat het beste doel is om vanaf het begin mee te beginnen.

Korte en langetermijnrisico's van biologische geneesmiddelen voor RA

Dr. Ruderman:

Het is heel duidelijk dat een risico van infectie wordt geassocieerd met elk van de biologische agentia die we vandaag gebruiken. Helaas lijkt dit op dit moment een onvermijdelijke consequentie van de manier waarop we deze ziekte behandelen. Als we denken dat reumatoïde artritis een ziekte is waarbij uw immuunsysteem overactief is, zal alles wat we doen dat de activiteit van uw immuunsysteem gaat beïnvloeden helaas resulteren in een hoger risico op infecties. Nu, dat heeft niet bleek een enorm risico te zijn waar we ons misschien zorgen over zouden maken. Infecties kunnen overal variëren van de gebruikelijke bacteriële infecties - zoals longontsteking of urineweginfectie of sinusinfectie - tot meer atypische, ongebruikelijke infecties zoals tuberculose of schimmelinfecties of schimmelinfecties.

De meeste mensen tolereren heel goed al deze biologische geneesmiddelen. In tegenstelling tot veel andere medicijnen waarbij je misselijk wordt, of als je wat diarree krijgt, of als je gezwollen voeten krijgt of hoofdpijn krijgt, hebben de meeste mensen in essentie geen bijwerkingen op korte termijn van deze medicijnen, dus er is een tendens om denk aan hen als vrij veilig en maak je daar geen zorgen over. Helaas denken veel mensen: 'Oké, dat is goed. Het gaat goed met me, en ze werken, dus ik hoef niet terug te gaan en mijn dokter te bezoeken. ' Ik denk dat een van de dingen die we moeten vermijden te doen is overmoedig te zijn in de veiligheid van deze agenten en te erkennen dat ze geassocieerd kunnen worden met infecties, en dat mensen heel goed gevolgd moeten worden.

De andere plaats die we de afgelopen jaren heel zorgvuldig hebben bekeken, is het risico op kanker. Dat komt voort uit het feit dat een van de doelen van je immuunsysteem is wat we tumorbewaking noemen. Iedereen heeft miljarden en miljarden cellen in hun lichaam en op een gegeven moment kan een van hen slecht worden. In wezen is een kankercel een slechte cel. Het is slecht geworden en begon te groeien op manieren die niet zouden moeten worden gedeeld en vermenigvuldigd op manieren die het niet hoort te zijn. Je immuunsysteem is ontworpen om dat te herkennen, die cellen te vinden die slecht zouden kunnen worden en ze af te breken voordat ze kanker worden. Een van de angsten toen we deze weg van biologische therapie begonnen is dat we het immuunsysteem kunnen voorkomen systeem om vroege kankers op te pikken, en we zouden meer maligniteiten en meer kankers van deze medicijnen zien. In grote lijnen met al deze middelen hebben we geen duidelijk verhoogd risico gezien bij kanker, en dat is met maximaal acht of negen jaar behandeling bij grote aantallen patiënten.

Er zijn een paar uitzonderingen op. Een daarvan is huidkankers, basale cellen of squameuze huidcellen van de huid, het soort dat de dermatoloog zal verbranden, en we beschouwen ze over het algemeen niet als echte zorgwekkende kankers omdat ze zich niet verspreiden, ze zijn lokaal en je kunt ze krijgen ontdoen ze heel snel. Ze lijken te zijn toegenomen met vrijwel elke vorm van therapie die uw immuunsysteem beïnvloedt. De andere mogelijke uitzondering die moeilijk te krijgen is, is lymfoom. Al heel vroeg, in het bijzonder toen de TNF-antagonistgeneesmiddelen werden ontwikkeld, was er een bezorgdheid dat ze in de klinische onderzoeken van deze geneesmiddelen meer patiënten zagen ontwikkelen van lymfoom dan ze hadden verwacht te zien alleen gebaseerd op de algemene populatie. Het probleem is dat lymfoom een ​​kanker van het immuunsysteem is. Wanneer u reumatoïde artritis heeft, is uw risico om lymfoom te krijgen, hoewel klein, hoger dan bij iemand die geen reumatoïde artritis heeft. Het is hoger met ongeveer twee- of drievoudig. Het is direct gecorreleerd aan de ernst van de reumatoïde artritis en de activiteit van de ziekte. Meer recent hebben grotere post-marketing gegevensverzamelingen van grote aantallen mensen die met deze middelen zijn behandeld aangetoond dat wanneer u mensen op de biologische geneesmiddelen vergelijkt met andere patiënten met reumatoïde artritis van vergelijkbare ernst die niet op biologische agentia voorkomen, er lijkt geen duidelijk, verhoogd risico op lymfoom te zijn. Dus je ziet een verhoogd risico als je ze vergelijkt met de algemene bevolking, maar dat is niet noodzakelijk de juiste groep om ze mee te vergelijken. Wanneer je ze vergelijkt met andere patiënten met reumatoïde artritis, lijkt er geen duidelijk verhoogd risico te zijn.

Wat geruststellend is, is dat de bijwerkingen die zijn waargenomen in het zesde, zevende, achtste en negende jaar niet Het lijkt erger te zijn dan het eerste en tweede jaar. Ik denk niet dat we 20 jaar kunnen zeggen dat we geen nieuw probleem zullen zien waar we niet op hadden gerekend, maar tot nu toe zijn er geen nieuwe problemen geweest in de eerste acht of negen jaar sinds deze geneesmiddelen zijn goedgekeurd die niet werden verwacht van de klinische proeven. Wat in de proeven werd waargenomen, was in de praktijk niet slechter en in sommige gevallen beter dan verwacht.

Kantoorbezoeken en injecties: nog geen orale biologie

Dr. Ruderman:

Op dit moment zijn alle biologische eiwitten grote eiwitten die als zodanig niet oraal kunnen worden gegeven, omdat ze in je maag worden verteerd en ze niet als een intact eiwit worden opgenomen. Dus op dit moment is de enige manier om deze middelen te geven, ofwel door een intraveneuze infusie in de ader of als een subcutane of intramusculaire injectie. Dus deze geneesmiddelen worden meestal gegeven zoals in het kantoor van de dokter of in het ziekenhuis, of als een zelf-geïnjecteerde subcutane injectie, zoiets als een insuline-injectie.

Er zal geen pilvorm van de huidige biologie zijn vanwege de manier waarop ze werken. De hoop is dat we in de toekomst orale medicijnen kunnen ontwikkelen die hetzelfde effect hebben, die op verschillende manieren een aantal van dezelfde signalen uitvoeren die als een pil kunnen worden gegeven. Maar de verbindingen die nu worden gebruikt, zullen nooit beschikbaar zijn in pilvorm omdat ze gewoon niet goed worden opgenomen en effectief zijn.

Er is een ongelukkige neiging omdat deze medicijnen zo goed werken om te verslappen en ze niet zo vaak te nemen, en ik denk dat dat een slecht idee is. We weten dat deze medicijnen na verloop van tijd de schade stoppen wanneer ze worden toegediend zoals ze werden toegediend in de klinische onderzoeken, wat is zoals ze zijn voorgeschreven. Als ze in lagere doses worden gegeven, als mensen ze niet zo vaak innemen, kunnen ze de symptomen onder controle houden, maar ik maak me zorgen dat we over vijf jaar misschien niet zo'n goede baan hebben als we hadden gehoopt het voorkomen van de voortdurende schade.

Financiële keerzijde: de hoge kosten van biologische behandeling

Dr. Ruderman:

Kosten zijn een enorme factor. Dit zijn dure medicijnen om verschillende redenen. Ze zijn erg duur om te produceren. Ze zijn maandelijks tien keer duurder dan de meeste niet-biologische geneesmiddelen. Dus kosten worden een groot probleem. Dit zijn geen medicijnen die iemand zomaar uit eigen zak kan betalen. Helaas moet je een verzekering hebben die ze ophaalt. Het hangt af van wat voor soort verzekering je hebt en hoe goed ze het dekken. Bepaalde verzekeringen bieden een betere dekking voor injecties dan voor intraveneuze infusies. Andere verzekeringen bieden een betere dekking voor intraveneuze infusies. Dus waar de dekking is, kan vaak een belangrijke rol spelen.

Althans in mijn praktijk - en mijn gevoel is dat het redelijk universeel is - hebben we veel geluk gehad dat er veel mogelijkheden zijn voor dekking voor deze agenten. De meeste verzekeringen zijn bereid om de kosten op te nemen, rekening houdend met de zeer duidelijke voordelen. Voor patiënten die een verzekering hebben die de lacunes niet helemaal opvult of die niet verzekerd zijn, hebben de bedrijven die deze geneesmiddelen maken een verscheidenheid aan hulpprogramma's. Ze ondersteunen een verscheidenheid aan hulpstichtingen die voordelen kunnen bieden. Het is de zeldzame patiënt die echt een biologie nodig heeft, die ik op geen enkele manier heb kunnen achterhalen.

Voor meer informatie over biologische geneesmiddelen voor de behandeling van RA

Als u wilt lees meer over biologische geneesmiddelen voor de behandeling van reumatoïde artritis, luister naar de volledige webcast van Can Biologics Relieving Your RA? en hoor hoe Dr. Eric Ruderman vragen van het publiek beantwoordt.

Voor meer informatie over reumatoïde artritis, bekijk deze andere HealthTalk-middelen:

Beyond Your Joints: andere aandoeningen gerelateerd aan RA

Top vijf manieren om te managen Uw RA-pijn

RA: kosten voor pijn afdekken

Mijn naam is Gina

Meditatie kan helpen Reumatoïde artritis Lijders Pijn tegengaan

Anti-inflammatoir dieet kan helpen RA

Nieuwe RA-geneesmiddelen: Schadelijker dan nuttig?

arrow