Insulinepil voor diabetes die dichter bij de werkelijkheid ligt

MAANDAG 15 april 2013 - Insuline in pilvorm zou de kwaliteit van leven kunnen verbeteren voor miljoenen mensen die moeite hebben hun diabetes onder controle te houden, en twee medicijnmakers hebben onlangs ontwikkelingen die deze lang gezochte behandeling een paar stappen dichter bij de realiteit brengen.

Insuline is momenteel alleen beschikbaar als injectie. Een insulinetablet zou volgens veel experts een gemakkelijker en aangenamere behandelingsoptie zijn voor mensen met diabetes, en een handvol farmaceutische bedrijven concurreert om als eerste deze medische innovatie op de markt te brengen.

Vorige week, Israëlische op basis van Oramed Pharmaceuticals kondigde aan dat het een Investigational New Drug (IND) -toepassing voor zijn orale insuline-medicijn bij de Food and Drug Administration (FDA) had ingediend met het doel een fase 2-klinisch onderzoek in de Verenigde Staten uit te voeren. , De Deense medicijnproducent Novo Nordisk, 's werelds grootste insulineproducent, heeft vorige maand met succes een fase 1-onderzoek afgerond met de versie van een insulinecapsule. Deze vroegtijdige studie, uitgevoerd in Duitsland, testte een enkele dosis van het geneesmiddel bij minder dan 100 mensen.

De geneesmiddelen voor onderzoek van zowel Oramed als Novo Nordisk zijn specifiek gericht op mensen met type 2-diabetes, die gewoonlijk wat insuline maken wanneer ze worden gediagnosticeerd maar produceren minder en minder van het hormoon naarmate de ziekte verergert. Het aanvullen van de natuurlijke insulinetoevoer van het lichaam met insuline-medicatie kan de bloedsuikerspiegel verbeteren en de progressie van diabetes vertragen, maar patiënten zijn vaak terughoudend om te beginnen met het nemen van injecties.

"Insuline is een ongelooflijk krachtige therapie in type 2 diabetes, maar in de wereld van vandaag er zijn een aantal barrières voor het starten van insuline bij zowel patiënten als zorgverleners, en te vaak wordt het later gestart dan zou moeten, "zei John Leahy, MD, een endocrinoloog aan het University of Vermont College of Medicine.

Insuline die wordt afgeleverd als een vertrouwde, gemakkelijk te gebruiken tablet, kan enkele van deze obstakels verwijderen. "De complexiteit die we vandaag hebben bij het initiëren van een insulinebehandeling met mensen zou worden weggenomen omdat iedereen een pil kan inslikken," zei Peter Kurtzhals, Senior Vice President van de Diabetes Research Unit bij Novo Nordisk.

Artsen, met name tijd- uitgedaagd eerstelijnszorgverleners, aarzelen misschien om mensen met diabetes type 2 te laten beginnen met insuline-injecties omdat het een behoorlijke hoeveelheid geduldige voorlichting vereist, zei Dr. Leahy. Het is mogelijk dat artsen eerder een insulinepil voorschrijven in de behandelingskuur van een patiënt, wat het risico op complicaties op de lange termijn zou kunnen verminderen. Naast het gebruiksgemak kan een insulinepil een biologisch voordeel bieden ten opzichte van injecties, zei Miriam Kidron, PhD, Chief Scientific Officer en oprichter van Oramed. Nadat de insuline door een capsule is opgenomen, gaat het naar de lever, die dan de verdeling van het hormoon door het hele lichaam regisseert. In tegenstelling tot een injectie rechtstreeks in de bloedtoevoer, repliceert dit proces de natuurlijke circulatie van insuline van het lichaam nauwkeurig. Sommige wetenschappers theoretiseren dat deze toedieningsroute het risico op hypoglycemie - lage bloedsuikerspiegel - een veel voorkomende bijwerking van insuline-injecties kan verminderen, maar farmaceutische bedrijven moeten dit nog bevestigen met klinische onderzoeken.

De geneesmiddelen voor onderzoek van Novo Nordisk en Oramed zijn bedoeld om eenmaal daagse medicijnen te zijn die de bloedsuikerspiegel verlagen voor een periode van uren of tot een dag, vergelijkbaar met langwerkende insulines die momenteel beschikbaar zijn als injecties. Geen van de tabletten zou een voldoende nauwkeurige dosis leveren om injecties voor mensen te vervangen met type 1 diabetes, die geen insuline produceren en hun insulinebehoeften en bloedsuikerspiegels strak moeten reguleren om levensbedreigende gevolgen te voorkomen.

De "heilige graal" bij de behandeling van diabetes

Velen beschouwen orale insuline als de "heilige graal" van diabetesbehandeling en wetenschappers volgen dit ongrijpbare doel al bijna een eeuw lang. Elliott Joslin, MD, een van 's werelds vroegste diabetespecialisten, testte eerst mondelinge insuline op mensen zonder succes in 1922, het jaar nadat insuline werd ontdekt. ​​Wetenschappers weten nu heel goed dat de grootte en de structuur van insuline het onmogelijk maken om te leveren in pilvorm zonder speciale beschermingen of modificaties. De meeste geneesmiddelen die beschikbaar zijn als capsules en tabletten zijn kleine chemische verbindingen, maar insuline is een groot eiwit en om ervoor te zorgen dat dat eiwit de lange reis van de mond naar de bloedtoevoer overleeft, moet het een aantal moeilijke biologische hindernissen overwinnen.

Het eerste obstakel is de harde, destructieve omgeving in het maag-darmkanaal. Net als het eiwit in een sappige biefstuk, is het spijsverteringsstelsel geprogrammeerd om het insulineproteïne aan te vallen en het op te splitsen in de basisbouwstenen.

"Er zijn allerlei soorten enzymen in de darm die insuline in stukjes kauwen," zei Les Satin, PhD, een farmacoloog aan het Brehm Center for Diabetes Research van de Universiteit van Michigan. "Je zou niet verwachten dat het lang zou blijven hangen." Zelfs als insuline de spijsvertering overleeft, moet het grote, omvangrijke eiwit het over de darmwand, die is ontworpen om veel kleinere verbindingen te absorberen.

"Toen ik halverwege de jaren tachtig voor het eerst in het veld kwam, vroegen mensen: 'Kunnen we een insulinepil maken ?,' en ik don ' "Ik denk dat iemand het serieus meende vanwege deze potentiële problemen", zei Dr. Satin.

De creatie van een effectieve insulinepil is tegenwoordig echter veel beter haalbaar dan 10 jaar geleden, dankzij de aanzienlijke vooruitgang in drug delivery-technologie en moleculaire technieken.

Een weddenschap opbouwen ter Insuline-pil

Om het spijsverteringsstelsel van het lichaam te slim af te zijn, creëerde Oramed een speciaal gecoate capsule die insuline verpakt met verschillende hulpstoffen om eiwitafbrekende enzymen te blokkeren en de opname van insuline in het bloed te verbeteren.

Wetenschappers van Novo Nordisk gebruiken een andere benadering - ze sleutelden aan de structuur van het insulineproteïne om het beter bestand te maken tegen afbraak in de darm. Het bedrijf werkte ook samen met Merrion Pharmaceuticals, een in Dublin, Ierland gevestigd gespecialiseerd farmaceutisch bedrijf dat een gepatenteerd systeem heeft ontworpen om gecompliceerde geneesmiddelen beter op te kunnen nemen. Novo Nordisk heeft in de afgelopen vijf jaar $ 500 miljoen uitgegeven aan orale formuleringen van insuline en een ander injecteerbaar diabetesmedicijn, GLP-1. De medicijnman test momenteel een paar verschillende vormen van zijn insuline-medicijn en medicijnafgiftesysteem in fase 1 klinische onderzoeken en heeft geen tijdlijn ingesteld voor het doorgaan naar latere fase-onderzoeken.

"We zijn aangemoedigd door de eerste onderzoeken die we hebben geleid, "zei Kurtzhals. "We zijn erg optimistisch dat we met deze programma's verder zullen gaan in klinische fasen en we denken dat we een behoorlijke kans van slagen hebben."

Oramed heeft zijn onderzoeksmedicijn al in verschillende kleine fase 2-onderzoeken gestopt, waaronder een 2010, zes maanden weekstudie bij 29 patiënten met type 2 diabetes in Zuid-Afrika. Uit de studie bleek dat de formulering goed werd verdragen, geen ernstige bijwerkingen had en voorlopig bewijs van effectiviteit vertoonde. Het bedrijf diende in december zijn oorspronkelijke IND-aanvraag in bij de FDA en heeft vorige week een herziene aanvraag ingediend om te voldoen aan het verzoek van de FDA om een ​​kleine deelstudie voordat het agentschap goedkeuring voor een fase 2-onderzoek in de Verenigde Staten overweegt. Deze nieuwe IND-indiening komt na voortdurende productieve communicatie met de FDA, "verklaarde Nadav Kidron, de CEO van Oramed, in een persbericht. "We kijken uit naar het ontvangen van toestemming voor deze IND en beginnen onze proeven in de VS"

Voor orale insuline, Long Road to Market Lies vooruit

Zowel Oramed als Novo Nordisk zijn nog steeds vroeg in het testproces en jaren verwijderd van het brengen van een middel om op de markt te brengen, zelfs als alles goed gaat in toekomstige klinische onderzoeken.

En er is geen garantie dat de formulering van beide bedrijven een succes zal zijn, zoals blijkt uit de teleurstellende resultaten in de laatstadium testen van een andere insulinepil, ontwikkeld door het Indiase biotechnologiebedrijf Biocon. In 2011 kondigde Biocon aan dat zijn orale insulinedrug de behandelingsdoelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel niet behaalde in een multicenter klinisch onderzoek in India. Het bedrijf ging vervolgens een partnerschap aan met Bristol-Meyers Squibb om zijn orale formulering verder te ontwikkelen.

Pogingen van medicijnmakers om patiënten andere unieke, niet-injecteerbare vormen van insuline aan te bieden, zijn ook niet succesvol geweest. Pfizer's nieuwe insuline-inhalator Exubera, waarmee mensen het hormoon via hun longen konden inademen, kreeg in 2006 goedkeuring van de FDA, maar was een beruchte mislukking. Pfizer trok het product na slechts ongeveer een jaar op de markt terug vanwege slechte verkopen, een gevolg van veiligheidsbelangen en gecompliceerde doseringseisen. Voorlopig blijven deskundigen buiten de farmacie voorzichtig optimistisch over de toekomst van orale insuline-medicatie.

"Als de producten succesvol zijn en redelijk gelijkwaardig aan injecties zijn, denk ik dat ze een mooie toekomst kunnen brengen," zei Dr. Leahy. "Bedrijven werken hier duidelijk hard aan, maar het veld wacht op de ware kenmerken van deze producten. Ze zijn nog in de kinderschoenen en dat weten we nog niet echt. "

" Ja, patiënten zouden het leuk vinden, maar net als bij elk nieuw medicijn, moet je bewijzen dat het veilig en effectief is, "zei Satin. "Ik denk niet dat iemand al deze dingen heeft bewezen."